基本简介：
艾乐替尼（Alectinib）
一个激酶抑制剂适用为的治疗有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性，转移非小细胞肺癌(NSCLC)进展对或是对克里唑蒂尼耐受的患者的治疗，
其对L1196M突变型敏感，作用于ALK比PF-02341066， NVP-TAE684和PHA-E429选择性高。
【适应症】
艾乐替尼（Alectinib）是一个激酶抑制剂适用为的治疗有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性，转移非小细胞肺癌(NSCLC)进展对或是对克里唑蒂尼耐受的患者的治疗。
特别提醒：上述适应证是在加快审批下被批准根据肿瘤反应率和反应时间。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。
【用法用量】
600mg（4片）口服每天2次。与食物给予艾乐替尼（Alectinib）。
【警告和注意事项】
一、肝毒性
监视肝实验室测试每2周治疗的头2个月期间，和任何治疗期间定期。严重ALT，AST，或胆红素升高情况中，不给，然后减低剂量，或永久地终止艾乐替尼（Alectinib）。
二、间质性肺病(ILD)/肺炎
0.4%患者发生。被诊断ILD/肺炎患者立即不给艾乐替尼（Alectinib）和如已确定没有ILD/肺炎的其他潜在原因永久地终止。
三、心动过缓
常规地监视心率和血压。如症状性，不给艾乐替尼（Alectinib）然后减低剂量，或永久地终止。
四、严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高
发生分别在1.2%和4.6%患者。治疗的头一个月期间每2周评估CPK和在患者报告不解释肌痛，触痛，或乏力。在严重CPK升高情况中，不给，然后恢复或减低剂量。
五、胚胎胎儿毒性
艾乐替尼（Alectinib）可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。
【作用机制】
艾乐替尼（Alectinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET。在非临床研究，艾乐替尼（Alectinib）抑制ALK磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，和在窝藏ALK融合，扩增，或激活突变多种细胞系减低肿瘤细胞活力。
艾乐替尼（Alectinib）的主要活性代谢物，M4，显示相似体外效力和活性。艾乐替尼（Alectinib）和M4显示体外和体内对多种ALK酶突变型，包括有些用克里唑蒂尼已进展患者NSCLC肿瘤内鉴定的突变体，在移植携带ALK融合肿瘤的小鼠模型中，给予艾乐替尼（Alectinib）导致抗肿瘤活性和延长生命，包括颅内植入来自有ALK-肿瘤细胞系小鼠模型。
【不良反应】
最常见不良反应(发生率≥20%)是疲乏，便秘，水肿和肌痛。
【特殊人群中使用】
哺乳：不要哺乳喂养
【体内研究】
CH5424802口服处理，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，ED50为0.46 mg/kg。CH5424802按20mg/kg剂量处理，引起肿瘤快速衰退，衰退达168%,处理11天后(在第28天)每个鼠中的肿瘤体积<30 mm3, 维持有效的抗肿瘤效果，且在4周的无药处理期间，不会出现肿瘤再生长。CH5424802 处理小鼠的半衰期和口服生物有效性分别为8.6 小时和 70.8%。按6 mg/kg重复剂量处理，在2,7,和24小时后，平均血浆水平达到1.7,1.5,和0.3 nM。CH5424802处理抑制肿瘤生长。CH5424802按20 mg/kg剂量处理 KARPAS-299 和 NB-1，在第20天，肿瘤生长抑制达 119% 和104%。CH5424802 抑制STAT3磷酸化，这种作用存在剂量依赖性(2-20 mg/kg)。CH5424802处理的移植瘤中，观察到AKT磷酸化部分降低。
【体外研究】
艾乐替尼(CH5424802)作用于ALK，为ATP竞争性的，解离常数(KD)为2.4 nM。CH5424802对ALK 和L1196M 具有强大的抑制效果，Ki分别为0.83 和1.56 nM。 CH5424802 作用于表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞，抑制ALK自磷酸化。 CH5424802 也抑制STAT3 和AKT,而不是 ERK1/2的磷酸化。CH5424802 完全抑制STAT3在Tyr705位点的磷酸化。CH5424802优先有效作用于表达EML4-ALK的 NCI-H2228细胞，而不作用于融合ALK的阴性 NSCLC细胞系，包括单层培养的HCC827细胞(EGFR外显子19缺失), A549细胞(KRAS突变), 或NCI-H522细胞(EGFR 野生型, KRAS 野生型, 和ALK野生型)。CH5424802作用于 NCI-H2228球体细胞，引起凋亡标记—caspase-3/7样激活。CH5424802抑制含NPM-ALK融合蛋白的两种淋巴瘤细胞, KARPAS-299和SR生长,为不影响不含ALK融合的 HDLM-2淋巴瘤细胞生长。CH5424802 作用于KARPAS-299具有高度靶向选择性和更强的抗增殖活性。CH5424802抑制KAPRAS-299，IC50为3 nM, 抑制KDR， IC50为1.4 μM。CH5424802代谢稳定性很高。
【贮存和稳定性】
（1）不要贮存30°C(86°F)以上。
（2）原始容器避光和潮湿保护。
艾乐替尼VS克唑替尼
ALK+的肺癌患者使用新药艾乐替尼比使用“旧药”克唑替尼好太多，无进展生存期25.7个月 VS 10.4个月，延长了足足15.3个月。 对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，已经在国内上市，医院就可以买到，商品名赛可瑞。
不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。这个三期临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的临床试验。
一、临床设计
招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用艾乐替尼，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。
二、有效率
总体来看，艾乐替尼组的有效率是82.9%，包括4%的患者肿瘤完全消失；克唑替尼组的有效率75.5%，1%的患者肿瘤完全消失。如果只看有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。最终比分2:0，艾乐替尼胜，尤其是对于脑转移的患者。具体数据如下：
三、无进展生存期
独立的评审委员会评估艾乐替尼组的无进展生存期是25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月。艾乐替尼足足提高了15.3个月，完爆克唑替尼。具体数据如下：
四、脑部控制
用药一年之后，艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%，而克唑替尼组高达41.4%。艾乐替尼又胜，脑转移是老药克唑替尼的硬伤，所有目前都在服用克唑替尼的ALK阳性的患者一定注意及时检测脑部情况。具体数据如下：
五、副作用
艾乐替尼组的患者发生3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的是50%。所以，艾乐替尼的副作用并不大。
从上述临床试验看，艾乐替尼相较于克唑替尼治疗ALK突变的非小细胞肺癌有着绝对优势！
